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Die Geschichte der Welser ist bis ins Jahr 1246 zurück nachweisbar. In der ehemals freien Reichsstadt Augsburg weisen noch Urkunden und Dokumente auf die Familie hin. Dort ist erstmals bereits 1420 eine Welsersche Handelsgesellschaft belegt. Über deren Aktivitäten ist jedoch nur wenig bekannt. Erst seit Anton Welser den Älteren lässt sich die Geschichte dieser Kaufleute lückenlos nachvollziehen.
1497/98 hatte der Portugiese Vasco da Gama den Seeweg nach Indien entdeckt. Anton Welser sah, dass im Gewürzhandel enorme Gewinne winkten und entsandte 1503 den Kaufmann Balthasar Sprenger nach Portugal, um neue Geschäftsmöglichkeiten zu erkunden. Zwei Jahre später war es so weit: Die Welser finanzierten mit 20.000 Cruzados, den mit Abstand größten Anteil einer portugiesischen Indien-Expedition. Neben ihnen waren an der Fahrt auch noch die Fugger, Höchstetter, Gossenbrot, Imhoff, Hirschvogel und der Florentiner Bartholomé Marchione beteiligt. Die 22 Schiffe starke Flotte des portugiesischen Vizekönigs Francisco de Almeida segelte von Lissabon aus um den afrikanischen Kontinent und das Kap der guten Hoffnung an die afrikanische Ostküste und weiter an die indische Südostküste nach Kochi und Calicut (heutiger Name: Kozhikode), um die fernen Gewürzmärkte zu erschließen. Die abenteuerliche Reise hielt Balthasar Sprenger in seinem Buch „Meerfahrt“ aus dem Jahr 1509 fest.
Die Welser-Vöhlin-Gesellschaft wurde 1517 aufgrund von Streitigkeit aufgelöst und in die Augsburger Welser-Gesellschaft überführt. Zudem gründete Jakob I. mit seinen Söhnen die Nürnberger Welsersche Handelsgesellschaft. Die Tätigkeiten beider Welserschen Handelsgesellschaften blieben aber weiterhin eng verflochten. Nach Anton I. Welsers Tod ein Jahr später führte Bartholomäus V. Welser (1484 – 1561) den Augsburger Zweig weiter. Mit ihm griff die Gesellschaft nach der Neuen Welt aus. Die erste Niederlassung dort entstand auf Santo Domingo in der Karibik. Welser beteiligte sich an der Gewinnung von Rohrzucker und am Sklavenhandel. 1528 erwarb er das Recht zur Kolonialisierung des heutigen Venezuela. Bartholomäus Bruder Anton Welser der Jüngere betrieb für die Gesellschaft den Handel mit Spanisch-Amerika. Auch auf Hispaniola und auf Madeira unterhielten die Welser Zuckerplantagen.
Die Nürnberger Handelsgesellschaft war schon 1610 aufgelöst worden. Die Nürnberger Welser waren aber noch bis zum Ende der reichsstädtischen Zeit im Jahre 1806 im Inneren Rat der Stadt vertreten. 1819 wurden die Welser in den bayerischen Freiherrenstand erhoben. 1878 starb der Nürnberger Zweig der Familie aus, und ihr Besitz fiel an die Ulmer Linie, da die Augsburger Hauptlinie schon 1797 erloschen war.